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Les dystonies génétiques

A. Destée, S. Brique, B. Sablonnière
Service de Neurologie A (AD, SB), Clinique Neurologique. UF de Neurobiologie (BS), Laboratoire de Biochimie et Biologie Moléculaire, Hôpital Roger Salengro, CHRU, Lille.
Correspondance : Pr A. Destee, Service de Neurologie A, Clinique Neurologique, Hôpital R. Salengro, CHRU, F 59037 Lille Cedex.
Tél. : (33) 3 20 44 67 52 – Fax : (33) 3 20 44 66 80.

Table de répartition

La dystonie primitive liée au locus DYT 1 (chromosome 9)
Dystonies généralisées primitives non liées au locus DYT 1
Dystonie dopa-sensible
« Dystonie-parkinsonisme de début rapide »
Bibliographie :




La classification des dystonies primitives (« idiopathiques ») opposait classiquement les formes sporadiques aux formes génétiques, les divisait selon l'âge de début, la topographie de la dystonie au début puis à la phase d'état, le mode de transmission supposé. Si les éléments séméiologiques demeurent extrêmement importants, les découvertes récentes de la génétique moléculaire rendent cette classification obsolète.

 

 

La dystonie primitive liée au locus DYT 1 (chromosome 9)

La dystonie généralisée primitive ou maladie de Schwalbe, Ziehen et Oppenheim

La dystonie généralisée primitive (DGP) décrite au début du siècle par ces 3 auteurs et nommée par Oppenheim « dystonia musculorum déformans » aurait selon Nutt et al. [1] une incidence de 2 pour 1 000 000, une prévalence de 34 pour 1 000 000 dans la population américaine. Ces chiffres ont été récemment confirmés par 2 études européennes. Ils sont plus élevés dans la population juive, en particulier ashkenase.

 

C'est la dystonie des muscles axiaux qui, dans les cas les plus caricaturaux, caractérise la DGP. La dystonie des muscles lombaires est responsable à la station debout, à la marche, de la dysbasie lordotique : hyperlordose lombaire portant le dos en arrière, s'accompagnant inconstamment d'une scoliose dorsale, d'une hyper-extension de la tête, le cas échéant d'une torsion du bassin. Cette posture est variable avec le temps de la marche : le corps par intermittence se redresse donnant l'impression d'une salutation automatique, l'ensemble ayant fait évoquer à Oppenheim « la marche de dromadaire ».

 

Il est beaucoup plus rare que la dystonie axiale soit responsable au contraire d'une hypercyphose ou d'une inclinaison latérale. La région cervicale n'est pas épargnée : torticolis spasmodique, antécolis, rétrocolis, dystonie complexe. Les membres inférieurs sont en extension forcée avec pied varus équin, flexion plantaire forcée, orteils en griffe, pseudo-Babinski. Aux membres supérieurs, la posture la plus fréquemment observée est celle d'une rotation interne avec abduction et extension ; elle s'accompagne parfois d'une pronation forcée de la main, d'une flexion du poignet, d'une hyper-extension des doigts. D'autres manifestations dystoniques peuvent être observées : blépharospasme, dystonie oro-mandibulaire, syndrome de Meige, dysphonie spasmodique, dysphagie. Il est classique de souligner la fréquence d'un tremblement postural, de mouvements choréo-athétosiques.

 

À l'exclusion de très rares cas où le début est apparemment brutal, consécutif à un traumatisme physique ou psychique, cette sémiologie s'installe dans la plupart des cas de façon insidieuse et progressive. Il s'est agi initialement d'une dystonie focale ou, plus souvent encore, de fonction n'apparaissant que dans certaines activités spécifiques, s'accompagnant de douleurs et/ou de crampes dans les muscles les premiers concernés. Aux membres inférieurs par exemple, la marche est d'abord seule perturbée, la dystonie n'apparaissant pas lors de la course, de la montée des escaliers, de la marche à reculons. Avec le temps, la dystonie apparaît lors d'autres mouvements volontaires des membres inférieurs puis lors de l'activité d'autres groupes musculaires, phénomène de la diffusion (« overflow » des auteurs anglo-saxons), pour finalement être présente au repos entraînant des déformations fixées.

 

L'aggravation se fait progressivement, parfois émaillée de périodes de rémission de quelques mois à quelques années (3 au maximum) ou de véritables poussées évolutives apparemment déclenchées par certaines infections. L'évolutivité serait plus franche durant les 5 premières années. Par la suite, une relative stabilité peut être observée, permettant la préservation de l'autonomie, la poursuite de l'activité professionnelle et ce d'autant que l'intellect est conservé. Dans d'autres situations, par contre, l'aggravation aboutira à des postures dystoniques fixées ou presque, responsables d'un état grabataire.

 

C'est le mérite de Marsden et Harrison [2] d'avoir démontré que l'évolution vers la généralisation était intimement liée à l'âge de début et à la localisation initiale de la dystonie. Analysant 42 observations de dystonie primitive, ils ont en effet constaté que les sujets dont la maladie avait débuté avant l'âge de 15 ans aux membres inférieurs avaient constamment évolué vers la généralisation. Il en avait été de même pour la moitié de ceux dont la maladie avait débuté avant 15 ans mais aux membres supérieurs. Par contre, chez ceux dont la dystonie était apparue au delà de 15 ans, la symptomatologie avait initialement quasi-exclusivement concerné les membres supérieurs, la musculature axiale, et ne s'était qu'exceptionnellement généralisée. Un début par les membres inférieurs ne s'était jamais observé au delà de 20 ans. Les formes restées localisées après plusieurs années voire décennies d'évolution n'avaient jamais débuté aux membres inférieurs. Cette forte prévalence d'un début précoce (et le plus souvent par les membres inférieurs) confirmait les données de Zeman et Dyken qui en 1968 avaient observé que 67 % des 162 cas de dystonie généralisée de la littérature avaient débuté avant l'âge de 15 ans.

 

Pendant des décennies, la DGP a été considérée comme pouvant être sporadique ou de transmission héréditaire tantôt liée à l'X, tantôt autosomale dominante ou autosomale récessive. Eldridge estimait en particulier que les 2 derniers modes de transmission étaient spécifiques, le premier des populations juives ashkénazes, le second des populations non juives. Une nouvelle analyse de ses travaux, l'étude de malades d'origine juive ashkénaze [3, 4] ou non juive [4] ont par la suite démontré que la DGP était en fait une maladie de transmission autosomale dominante mais de pénétrance réduite variant selon les travaux de 25,5 à 33,3 %. Cette pénétrance réduite pouvait expliquer les formes apparemment sporadiques.

 

En 1989, Ozelius et al. dans une grande famille d'origine Nord-Américaine (Canadiens Français), non juive, localisaient le gène de la DGP sur le chromosome 9, en 9q 32-34 [5]. L'année suivante Kramer et al. [6] obtenaient le même résultat chez 12 familles juives Ashkénazes présentant une dystonie généralisée phénotypiquement identique à celle de la famille étudiée par Ozelius et al. : début durant l'enfance ou l'adolescence par la dystonie d'un membre, extension secondaire fréquente et en général rapide (moins de 5 ans) pour aboutir à une dystonie généralisée tout à fait semblable à celle décrite par Oppenheim en 1911 et étudiée par Marsden en 1974. La seule différence concernait la pénétrance de la maladie, inférieure à celle observée dans les populations non Juives. Ces données ont été par la suite confirmées [7] : début de la dystonie dans un membre (inférieur ou supérieur) dans 95 % des cas, extension dans plus de 60 % des cas lors de la dernière visite de suivi... Kramer et al. [8] identifiaient le même locus de susceptibilité (DYT 1) dans 7 familles canadiennes d'origine française (dont la famille originale de 1989) ou nord-européenne. Elles avaient toutes les mêmes caractéristiques : début précoce (signes apparus avant l'âge de 12 ans chez au moins un membre de la famille) début dans les membres, généralisation secondaire très fréquente...

 

Bressman et al. [7] dans la population juive ashkénaze, comme Kramer et al. [8] dans la population non juive soulignaient que, chez certains malades des familles étudiées, la dystonie pouvait, malgré une longue évolution, demeurer segmentaire ou multifocale voire focale. Ils confirmaient ainsi la notion de variabilité phénotypique au sein d'une même famille déjà soulignée par Zeman et Dyken qui avaient signalé l'existence de « formes frustes ».

 

La mutation a depuis été identifiée [9] : il s'agit de la délétion de 3 paires de base (GAG), de la séquence codante du gène d'une protéine de 332 acides aminés, la torsine A. Cette mutation présente chez les malades et les porteurs obligatoires sains est responsable de la perte de l'un des 2 résidus d'acide glutamique localisés près de l'extrémité carboxyle de cette protéine qui comporte un site de liaison à l'ATP et dont la fonction reste encore aujourd'hui inconnue. On sait cependant que l'ARN messager de la torsine A est exprimé, dans le cerveau humain, dans le cervelet, l'hippocampe, et les neurones dopaminergiques de la pars compacta du locus niger [10].

 

La biologie moléculaire a démontré qu'il y avait dans la population juive Ashkénaze un effet fondateur, la mutation étant sans doute apparue voici 350 ans (20 à 30 générations) en Lithuanie ou en Bielorussie. Les populations juives Ashkénazes et non juives n'ont cependant pas d'ancêtre commun. La pénétrance est en réalité bien plus élevée pour peu que l'on étudie le métabolisme cérébral des porteurs cliniquement sains à l'aide du PET scan [11].

 

Depuis 1989, de nombreuses études ont démontré la spécificité de la mutation. Kramer et al. [8], n'ont pas trouvé de liaison avec le locus DYT 1 dans 2 familles non juives, caractérisées par une dystonie surtout céphalique ou cervicale débutant essentiellement à l'âge adulte pour l'une, tantôt dans l'enfance, l'adolescence ou l'âge adulte pour l'autre. Il n'y avait pas davantage de liaison chez les familles juives ashkenases présentant une dystonie focale cervicale ou céphalique débutant à l'âge adulte [12] ou une dystonie de fonction comme une crampe des musiciens ou une crampe des écrivains [13]. Par contre, dans les familles juives Ashkénazes présentant une dystonie liée à la mutation DYT 1, Bressman et al. [7] constataient que dans 94 % des cas la dystonie avait débuté par un membre et que l'âge de début moyen était de 12,5 ± 8,2 ans, données différentes de ce qui était observé dans les familles juives Ashkénazes où la dystonie ne paraissait pas liée à la mutation DYT 1 : dans 80 % des cas, la dystonie y avait débuté par le cou, l'extrémité céphalique, à un âge moyen de 36,5 ± 16,4 ans, n'avait jamais débuté aux membres inférieurs...

 

En 1998, Klein et al.[14] faisait la preuve d'une mutation « de novo » dans 2 cas typiques de début précoce, l'un suisse d'origine mennonite, l'autre russe non juif.

 

Les corrélations entre phénotype et génotype étaient à ce point importantes qu'en 1997 Fahn, Bressman et Marsden [15] proposaient d'appeler la dystonie liée à la mutation du gène DYT 1 la dystonie d'Oppenheim... Quelques mois plus tard cette prise de position ne pouvait plus être acceptée...

 

 

La forme focale

En 1998, Gasser et al. [16] mettaient en évidence la délétion GAG chez 5 malades appartenant à une famille non juive d'ascendance germanique. Ils présentaient tous une crampe des écrivains ayant évolué vers la crampe dystonique, particulière par un début précoce (entre 9 et 38 ans, moyenne = 14,9 ans), la bilatéralisation lors des tentatives d'écriture avec la main controlatérale, la présence chez le plus jeune malade d'une réduction du ballant des bras à la marche. Aucune tendance à la généralisation n'avait été observée y compris chez les 2 malades pour lesquels ils disposaient d'un recul de 21 et 29 ans.

 

 

 

 

Dystonies généralisées primitives non liées au locus DYT 1

La dystonie de torsion liée au chromosome 8 (DYT 6)

En 1994, Bressman et al. [17] excluaient la responsabilité d'une mutation du gène DYT 1 dans une famille mennonite d'ascendance allemande. Les résultats concernaient à l'époque 39 individus dont 7 malades. En 1997 [18] l'étude concernait 120 individus dont 9 présentaient une dystonie primitive. Elle avait débuté entre 5 et 35 ans (m = 18,9 ± 12,5), 6 fois dans un membre (membre supérieur : 5), 2 fois à l'extrémité céphalique et une fois dans la région cervicale. Elle s'était étendue dans 7 cas, devenant généralisée dans 3 cas. Comme dans une autre famille mennonite, partageant sans doute avec elle un ancêtre commun, dont 6 parmi 100 individus présentaient également une dystonie, il y avait une liaison avec une région candidate du chromosome 8 (locus DYT 6).

 

Autres familles

En 1993, Warner et al. [19] excluent une mutation du gène DYT 1 dans plusieurs familles franco-anglaises. En 1995 Holmgren et al. [20] l'excluent aussi dans une famille suédoise où la dystonie apparaissant à l'âge adulte, se généralisait parfois. Plus récemment Bentivoglio et al. [21] ont fait de même dans une grande famille italienne, non juive, atteinte de dystonie de transmission autosomale dominante et de pénétrance presque complète. Les premières manifestations y apparaissent précocement, intéressent surtout la région cervicale, l'extrémité céphalique voire le membre supérieur. Avec l'aggravation, la dystonie peut devenir segmentaire, voire généralisée, mais reste alors de sévérité modérée.

 

Edeformans » d'Oppenheim : un âge de début précoce mais beaucoup plus n réalité, plusieurs éléments distinguent ces familles de la « dystonia musculorum variable, de ce fait en moyenne plus intéressant surtout la région cervicale, l'extrémité céphalique ; une élevé (15,6 à 18,9 ans) ; un début certes focal mais éet alors de toutes façons moins handicapante.volution moins sévère, la dystonie devenant beaucoup plus souvent segmentaire que généralisée

 

Les dystonies focales héréditaires

Les dystonies de fonction (dysphonie spasmodique, crampe des écrivains), ou d'attitude, focales (torticolis spasmodique ou dystonie cervicale, blépharospasme), ou segmentaires (syndrome de Meige ou dystonie oromandibulaire avec blépharospasme) idiopathiques sont, de loin, les plus fréquentes des dystonies idiopathiques en général. Les chiffres de prévalence sont en effet respectivement selon Nutt et al. [1] de 295/106 et de 329/106. L'incidence annuelle « brute » des dystonies focales est de 24 × 106. La dystonie cervicale primitive est, de loin, la forme la plus fréquente (prévalence : 90 × 106). Elles ont été considérées pendant très longtemps comme des affections sporadiques car apparaissant le plus souvent à l'âge adulte. Elles restent alors localisées, l'extension — quasi constamment limitée aux régions voisines — n'étant observée que dans 20 % des cas environ, le plus souvent dans les 5 premières années d'évolution. Moins de 1 % des dystonies focales donnent lieu à généralisation ; encore s'agit-il le plus souvent de dystonie débutant chez l'enfant et annonçant la dystonia musculorum deformans.

 

La « Dystonia Medical Research Foundation » signalait encore récemment « que les dystonies focales étaient rarement héréditaires, qu'il y avait de ce fait un risque faible pour les autres membres de la famille... ». Pourtant, le rôle d'un facteur génétique a été suggéré depuis longtemps par des observations familiales publiées parfois très peu de temps après que ces dystonies aient été identifiées, à une époque où leur origine psychologique sinon psychiatrique était discutée, sinon admise. C'est ainsi que dès 1896, Thomson décrivait une dystonie cervicale primitive (DCP) dans une fratrie de 2 frères et 2 sœurs. En 1977, Gilbert [22] rapportait 3 familles ; 2 fois la DCP concernait un frère et une sœur, 1 fois, confirmée par l'examen clinique, elle concernait père et fille.

 

Le caractère parfois familial de la crampe des écrivains, déjà signalé par Gowers en 1888 a par la suite été rapporté par Martinez Martin et Barmefo Pareja [23] chez un père et un fils respectivement symptomatiques à 35 et 33 ans et qui avaient aussi un tremblement postural pour lequel, par contre, un phénomène d'anticipation semblait possible. Ces observations posaient déjà le problème des relations tremblement/dystonie. Lang [24] a décrit un blépharospasme chez un frère et une sœur chez laquelle il évolua vers un spasme de Meige. En 1981, Nutt et Hammerstad [25] avaient rapporté les cas de 2 sœurs, âgées respectivement de 60 et 65 ans quand avait débuté une dystonie oromandibulaire suivie 2 ans plus tard d'un blépharospasme. Ce caractère familial avait déjà été signalé par Meige en 1910 dans la Revue Neurologique.

 

Ces observations ponctuelles, la preuve du caractère héréditaire de la dystonie généralisée et l'observation dans les familles identifiées de cas phénotypiquement caractérisés par des manifestations focales ont incité à rechercher plus activement des antécédents familiaux de pathologie du mouvement chez les malades atteints d'une dystonie focale.

 

Dans les premières études, la recherche s'est limitée à une enquête anamnestique auprès du sujet malade (cas index), le cas échéant confortée par l'interrogatoire d'un autre membre de la famille. Ces études ont toutes pour point commun d'avoir utilisé les critères de diagnostic de dystonie généralement admis (ceux de Fahn, Marsden), d'avoir exclu, autant que faire se peut les causes secondaires, d'avoir classé la symptomatologie selon la topographie et d'avoir relevé la présence ou non d'un tremblement postural. Ce dernier peut concerner les membres supérieurs ou l'extrémité céphalique où il peut avoir valeur d'équivalent dystonique s'il est observé lors d'une tentative de rotation vers le côté opposé au torticolis.

 

Ce type d'enquête nécessite une grande vigilance. Le risque majeur est de sous-estimer la prévalence réelle en raison de l'hétérogénéité phénotypique comme l'illustre la famille SS (cf infra). Un autre cas de dystonie focale sera d'autant plus facilement méconnu qu'une rémission transitoire spontanée est possible : Jahanshahi et al. [26] assurant le suivi pendant 7,5 ans en moyenne de 72 cas de DCP ayant débuté à l'âge adulte constate chez un peu plus de 20 % des cas une rémission spontanée qui, le plus souvent, était prolongée (m = 3 ans), pouvant atteindre 12 ans...

 

Il n'y a pas de série de dystonies focales, de quelque taille qu'elle soit où des cas familiaux n'aient pas été décrits.

 

Concernant la DCP, 8 des 72 cas de Jahanshahi et al. [26], 11 des 116 cas de Friedman [27] avaient une histoire familiale de dystonie. Chan et al. [28] constatent que parmi 266 cas, 31 ont une histoire familiale de dystonie qui, 20 fois, concernait les parents du 1er degré ; ils indiquent que les cas familiaux auraient peut-être un début plus précoce que ceux apparemment sporadiques. Jankovic et al. [29] notent que parmi 300 malades, 9 % avaient un parent présentant une DCP, 7 % avaient un parent présentant un autre type de dystonie. Il faut cependant souligner que, si l'âge moyen de début de ses malades est de 41,8 ans, les âges extrêmes sont de 74 et 9 ans, ce qui suggère la prise en compte de cas de DGP de début focal. Analysant en 1998 plusieurs séries de la littérature Dauer et al. [30] indiquent que 10 % des malades rapportent des cas de DCP chez leurs parents du 1er ou 2e degré. Si l'on admet que le tremblement puisse être assimilé à la dystonie, les antécédents familiaux sont alors de 26 à 52 % selon les séries.

 

Concernant la crampe des écrivains, Sheehy et al. [31] font état d'antécédents familiaux chez 5 de 91 malades ; dans l'un des cas où le début avait été précoce (10 ans), il y avait eu secondairement généralisation. Il n'y avait par contre pas d'antécédents familiaux dans 9 cas de crampe des dactylos ni 7 cas de crampe des musiciens.

 

Les études concernant le blépharospasme sont d'interprétation plus difficile, car elles regroupent souvent blépharospasme isolé, dystonie oromandibulaire isolée et syndrome de Meige, dont les 2 précédentes situations sont considérées parfois [32] comme des « formes frustes ». Tolosa [33] étudiant 16 cas de syndrome de Meige observait un cas familial vérifié par l'examen, retenait sur l'anamnèse 2 cas familiaux vraisemblables, indiquait avoir examiné 4 cas associés à un tremblement postural présent, isolé, chez d'autres membres de la famille... En 1988, Grandas et al. [34], étudiant 264 cas de blépharospasme (isolé dans 58 cas, associé dans 206 cas dont 188 fois à une dystonie oromandibulaire) indiquaient que 52 malades faisaient état chez leurs parents du 1er ou du 2e degré d'une pathologie du mouvement ; 25 fois (9,5 % des cas) il s'agissait de dystonie : blépharospasme indiscutable (6) ou vraisemblable (9), et dystonie autre (10). L'étude de Cramer Otto [35] est d'interprétation malaisée car de méthodologie peu rigoureuse (inclusion par exemple de formes secondaires). Il n'est donc pas surprenant que les résultats en soient différents.

 

Plus intéressants sont les travaux ayant pour but spécifique l'étude des antécédents familiaux et comportant le cas échéant l'examen des sujets à risque. Concernant le syndrome de Meige, Jankovic et Nutt [36] les ont cherché systématiquement en complétant si possible l'enquête anamnéstique par un examen clinique chez 238 sujets. Ils étaient suivis en raison soit d'un syndrome de Meige authentique soit d'un blépharospasme, d'une dystonie oro-mandibulaire voire d'une dysphonie spasmodique isolés considérés comme des « formes frustes » du syndrome classique... 87 malades (36,5 % des cas) avaient des antécédents familiaux de pathologie du mouvement concernant dans les 2/3 des cas des parents du 1er degré ; 2 fois sur 5, il s'agissait d'au moins un cas de dystonie dans la parenté. Une concordance phénotypique n'était alors observée qu'1 fois sur 2. Deux fois sur 5, les antécédents familiaux consistaient en un tremblement postural d'allure essentiel. Ces chiffres étaient très différents de ceux recueillis dans un groupe contrôle constitué de malades migraineux ou ayant une sclérose en plaques, un accident vasculaire cérébral : 2 % d'entre eux seulement avaient des antécédents familiaux de pathologie du mouvement ; il ne s'agissait jamais de dystonie. Leube et al. en 1997 [37] analysent 488 observations de dystonie focale ou segmentaire modérée : dystonie cervicale (396), syndrome de Meige ou blépharospasme (63), crampe des écrivains (27) et dystonie de la main (2). Par l'interrogatoire, ils retrouvent dans 88 cas (18 %) une histoire familiale de dystonie certaine (13), probable (42) ou possible (33). Les formes apparemment familiales et celles qui ne le sont pas ont un âge de début comparable. Elles concernent tantôt la fratrie (14 cas), tantôt 2 (57 cas) voire 3 générations ou plus (17). La transmission peut être paternelle ou maternelle. Il y a des porteurs sains.

 

En 1998, Defazio et al. [38] dans une étude cas/contrôle multicentrique italienne des facteurs de risque de la dystonie primitive de début adulte, regroupent 158 cas de dystonie focale ayant débuté après 20 ans pour laquelle un recul évolutif de 1 à 5 ans est disponible ; 7,4 % des malades ont une histoire familiale qui est le plus souvent celle d'une dystonie de même type : ce chiffre est supérieur à celui obtenu dans la population contrôle.

 

Dans d'autres études il y a eu examen systématique des parents de malades présentant une dystonie focale.

 

En 1991, Waddy et al. [39] sélectionnaient dans une population de 135 cas de dystonie focale, 40 malades dont le diagnostic avait été porté selon des critères précis, qui avaient au moins 2 parents du 1er degré de plus de 40 ans vivants, qui n'étaient pas de descendance juive Ashkénaze et qui n'avaient pas de syndrome de Meige. Il s'agissait de torticolis spasmodique (14), de blépharospasme (14), de crampe des écrivains (10), de dystonie oro-mandibulaire (2). Ils avaient 258 parents du premier degré ; 153 parmi les 176 encore vivants ont été examinés. Dans 25 % des cas, le diagnostic de dystonie focale familiale pouvait être porté et ce quel que soit le type présenté par le cas index. Ces données ont été confirmées par la suite par Defazio et al. [40] trouvant, parmi 29 cas de dystonie focale (blépharospasme ou dystonie cervico-crânienne) 10 formes familiales. L'examen des 120 sujets appartenant aux fratries des malades permettait de diagnostiquer 5 fois une dystonie focale. Il n'y en avait aucune parmi les 142 frères ou sœurs de leurs conjoints. Defazio et al. signalaient la fréquente similitude phénotypique ; cette notion a été récemment confirmée [37]. Stojanovic et al. [41] pour leur part estiment que 23 % des dystonies focales sont familiales, que la concordance phénotypique est observée pour le torticolis spasmodique mais ne concerne pas le blépharospasme. La prévalence de la dystonie dans la fratrie des malades (6,2 %) est supérieure à celle estimée de la population générale (2,4 % : [29]) et à celle de sa population contrôle (1,1 %). Selon eux les cas apparemment sporadiques pourraient être des phénocopies non génétiquement déterminées ou des formes héréditaires transmises par le porteur sain dans une affection dont la pénétrance serait particulièrement incomplète voire, dans certains cas, la conséquence d'une mutation.

 

Ces études soulignent toutes la fréquence (50 % environ) des formes méconnues ou négligées confirmant ainsi les résultats de Jankovic et Ford [32] qui avaient constaté que 8 cas sur 100 seulement de blépharospasme, de dystonie oro-faciale ou cervicale avaient été diagnostiqués avant la consultation spécialisée. Il avait rappelé la multiplicité des diagnostics erronés : maladie de Parkinson, paralysie supranucléaire progressive, maladie de Huntington, dyskinésies tardives, maladie des tics de Gilles de la Tourette... myasthénie, allergie... le délai de diagnostic moyen étant de 6,6 ans et pouvant atteindre... 25 ans ! Dans la famille de Uitti et Maraganore [42] le cas index avait exclu une pathologie familiale alors qu'il y avait, après enquête, 4 cas argumentés par l'anamnèse et 9 cas diagnostiqués par l'examen clinique, dont celui de son jumeau !

 

Les résultats sont en faveur d'une transmission autosomale dominante à pénétrance réduite. La concordance phénotypique est fréquente mais n'est pas la règle ; l'hétérogénéité peut être parfois surprenante comme dans la famille SS rapportée par Jankovic et Nutt [36] où il y avait un blépharoplasme dans le cas index, les parents ayant une dystonie oro-mandibulaire isolée ou une exagération du clignement ou un syndrome de Meige ou un tremblement postural d'allure essentiel voire une dystonie généralisée. Seule la dystonie focale axiale débutant à l'âge adulte identifiée récemment [43] semble pour l'instant échapper à cette hérédité.

 

De rares paires de jumeaux ont été étudiées. Uitti et Maraganore [42] découvrent dans une famille présentant un torticolis spasmodique classique 2 jumeaux monozygotes concordants pour cette DCP apparue respectivement à 41 et 49 ans. Comme déjà observé dans la maladie de Parkinson, la concordance ne peut donc apparaître qu'après un délai de plusieurs années. La discordance constatée par Chan et Tsui [44] chez des jumeaux monozygotes examinés à 51 ans et dont l'un seulement avait depuis l'âge de 44 ans un torticolis spasmodique typique doit donc être interprétée avec prudence.

 

Comme précédemment indiqué, dans des familles présentant une DGP typique il y a parfois des malades de phénotype différent : dystonie segmentaire voire focale (« les formes frustes »). Il était donc licite de rechercher une mutation du gène DYT 1 sur le chromosome 9 dans les formes familiales de dystonie focale. À ce jour, la mutation n'a été mise en évidence qu'une fois [16]. Sa recherche a été négative dans de nombreuses autres situations [45].

 

En 1996, Leube et al. [46] étudiaient par analyse de liaison la famille « K » originaire du nord-ouest de l'Allemagne, caractérisée par une dystonie focale ou de fonction (dystonie cervicale, crampe des écrivains, blépharospasme, syndrome de Meige, dysphonie spasmodique...) apparaissant toujours à l'âge adulte et ne montrant jamais de tendance à la généralisation. La transmission en était autosomale dominante. Ils mettaient en évidence une liaison avec une région du chromosome 18 (en 18 p). Depuis, le même locus (DYT 7) a été impliqué chez des malades ayant une dystonie focale idiopathique originaires de la même région [47] ou d'Europe Centrale [48].

 

Comme en d'autres domaines, certains ont suivi la piste de la mitochondrie. En 1992, Benecke et al. [50] mettaient en évidence, dans les plaquettes de 31 malades ayant une dystonie idiopathique, un déficit en NADH coenzyme Q réductase (complexe I) moins sévère chez les malades présentant une dystonie focale que chez ceux ayant une forme segmentaire ou généralisée. Cette anomalie, confirmée depuis dans des cas sporadiques de dystonie focale (torticolis spasmodique ou crampe des écrivains) [51] n'est pas incompatible avec la transmission autosomale dominante suggérée par les études familiales car 34 des sous-unités du complexe I dépendent du génôme nucléaire. Il n'est dans ces conditions pas surprenant que Tabrizi en 1998 n'ait pas mis en évidence de mutation de l'ADN mitochondrial [52].

 

Quelles que soient les découvertes à venir il restera à expliquer la prépondérance féminine [37, 49]. Il ne s'agit pas là de la conséquence d'un recours plus précoce à l'intervention médicale en particulier à la toxine botulique comme évoqué, mais d'une réalité : les ratios femmes/hommes sont respectivement de 1,92/1 pour le blépharospasme et/ou la dystonie oro-mandibulaire, de 1,6/1 pour le torticolis spasmodique [53], de 3,8/1 pour la dysphonie spasmodique [54], seule la crampe des écrivains semblant concerner davantage le sexe masculin avec un ratio de 2/1 [31]. Faut-il y voir responsabilité d'une interaction entre neurotransmission et hormones (estrogènes en particulier), entre neuro-transmission et thyroïdopathie, maladie auto-immune plus fréquente dans le sexe féminin... ?

 

 

 

 

 

 

Dystonie dopa-sensible

Décrite initialement par Segawa comme une « dystonie progressive et héréditaire avec fluctuations diurnes marquées », la dystonie dopasensible (DDS) représente 5 à 10 % des dystonies primitives de l'enfant [55]. De distribution universelle, sa prévalence serait de 0,5/106 [56]. Elle peut être sporadique ou transmise selon le mode autosomal dominant — avec une pénétrance de 30 à 40 % — ou plus rarement récessif [57]. Les femmes seraient 2 à 3 fois plus souvent touchées que les hommes. Typiquement, c'est chez un enfant ou un adolescent qu'elle apparaît aux membres inférieurs, s'accentuant en fin de journée et régressant après le repos ; ces fluctuations diurnes sont observées dans 75 % des cas [57]. L'enraidissement de la marche, un pseudo-signe de Babinski font alors évoquer le diagnostic de paraparésie spasmodique. En fait, le polymorphisme de la dystonie est extrême, parfois même au sein d'une même famille. Un syndrome parkinsonien (tremblement de repos, bradycinésie, rigidité, troubles posturaux) peut être observé tantôt d'emblée, tantôt secondairement [58]. Dans certaines familles, dystonie et syndrome parkinsonien sont observés chez des individus distincts [56]. L'extrême sensibilité de la symptomatologie à de très faibles dose de L-dopa représente un véritable test diagnostique. Cette réponse est constante, ne s'accompagne pas par la suite de fluctuations motrices [55]. Un déficit purement fonctionnel en dopamine a donc été suspecté, d'autant qu'il y a dans le liquide céphalo-rachidien un taux bas d'acide homovanilique, que l'étude de la capture de la fluorodopa en PET scan est normale ou presque (ce qui témoigne d'une intégrité des voies dopaminergiques nigro-striées) [59], que la seule étude anatomopathologique montrait pour toute anomalie du locus niger une hypopigmentation [60]. En 1993, un locus en 14 q lié à la transmission dominante de la DDS était identifié [57]. En 1994, le gêne codant pour la GTP-cyclohydrolase (GTP-CH) était localisé dans cette région.

 

La GTP-CH est l'enzyme limitante de la production de tétra hydrobioptérine, co-facteur des hydroxylases des acides aminés aromatiques permettant la synthèse de la dopamine à partir de la phénylalanine. Le gêne de la GTP-CH était séquencé dans 4 familles et un cas sporadique de DDS japonais : 4 mutations différentes sur la partie codante du gêne d'un des allèles étaient identifiées [61] (DYT 5). Depuis, plus d'une trentaine de mutations ont été reconnues comme associées à la transmission dominante ou à des cas sporadiques. Deux mutations intéressant le gêne codant pour la tyrosine hydroxylase ont également été mises en évidence dans des formes rares de transmission récessive [62, 63]. L'extrême diversité de ces mutations, leur présence inconstante dans les séquences codantes des gênes GTP-CH et TH font que la mise au point d'un test biologique diagnostique de réalisation simple est dans l'immédiat illusoire et inutile. Le diagnostic de la DDS reste clinique, les fluctuations diurnes et la sensibilité extrême à la L-dopa demeurant primordiales [64].

 

 

 

 

« Dystonie-parkinsonisme de début rapide »

En 1993, Dobyns et al. [65] rapportaient dans une famille de l'Indiana une maladie de transmission autosomale dominante caractérisée par l'installation brutale d'un syndrome parkinsonien et d'une dystonie sévère. Dans les cas les plus typiques, la séméiologie extra-pyramidale apparaît brutalement en quelques heures chez un sujet adolescent ou adulte jeune, s'aggrave en moins de 4 semaines, pour se stabiliser ensuite. Elle peut être localisée aux membres, la région laryngo-pharyngée, ou être généralisée d'emblée. Elle peut s'accompagner initialement de crises oculogyres transitoires, secondairement de confusion, de crises convulsives généralisées tonico-cloniques en particulier lors de poussées évolutives qui peuvent être déclenchées par l'effort physique, un accouchement, un stress, une infection fébrile, une grande chaleur, circonstances trouvées parfois aussi avant les premiers symptômes. Le syndrome parkinsonien, qui est particulier par sa prédominance sur la musculature axiale et les membres supérieurs, peut néanmoins entraîner un freezing. Chez d'autres membres de la famille, l'expression phénotypique peut être variable et réduite : dystonie segmentaire ou de fonction intermittente par exemple. Malgré l'impression de gravité initiale, l'évolution peut être prolongée avec, dans certaines observations, un recul de 39 ans [66, 67]. L'IRM est normale. L'étude du liquide céphalo-rachidien montre une diminution de l'acide homovanilique [68] mais la dopasensibilité est modeste.

 

 

 

 

 

 

 

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Mise en place le : samedi 10 juin 2000 Revision : 20 juilllet 2002
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