TRAITEMENT DES DYSTONIES

Table de répartition Dystonies généralisée Dystonies focales Dystonies laryngées Conclusion Bibliographie

Traitement des dystonies

M.H. Marion
Clinique Turin, 9, rue de Turin, F 75008 Paris.
Correspondance : M.H. Marion, 4, rue Léon Delhomme, F 75015 Paris.
Fax : 01 42 50 01 41.

Le traitement des dystonies est un traitement symptomatique, qui, depuis ces 20 dernières années, a fait de nombreux progrès, permettant une meilleure prise en charge des patients. Nous envisagerons dans cet article uniquement le traitement des dystonies primaires, généralisées ou focales.

Dystonies généralisées

Médicaments

La Lévodopa

La Lévodopa est le premier traitement à essayer devant toute dystonie généralisée de l'enfant et de l'adulte jeune, pour ne pas passer à côté d'une dystonie dopa-sensible. La dystonie dopa-sensible est une affection rare, affectant initialement la marche, débutant dans l'enfance (avant l'âge de 5 ans), et améliorée de façon spectaculaire et durable par la Lévodopa [1, 2]. La Lévodopa (Modopar ou Sinemet) est administrée en augmentant très progressivement les doses jusqu'à 300 mg par jour, en fonction de la tolérance, et ce, pendant au moins 6 semaines à 2 mois pour juger de l'efficacité. L'amélioration est le plus souvent rapide, en quelques jours, grâce à des petites doses de Lévodopa (50-250 mg/jour).

Les anticholinergiques

En cas d'échec de la Lévodopa, les anticholinergiques tel que le trihexyphénidyle¹ sont les médicaments les plus efficaces [3]. Les doses doivent être augmentées très progressivement (des paliers de 2 mg tous les 15 jours à partir de 6 mg par jour) pour une bonne tolérance du traitement et permettre ainsi d'atteindre des doses élevées de 30 à 60 mg par jour, fractionnées dans la journée. La moitié des enfants sont très améliorés sur le plan fonctionnel par les fortes doses d'anticholinergiques.

Les benzodiazépines

Les benzodiazépines (diazépam, clonazépam) sont indiqués seuls ou en association avec les anticholinergiques, surtout devant des spasmes douloureux ou des myoclonies associées.

Les bloqueurs dopaminergiques (pimozide, tétrabenazine)

Les neuroleptiques sont en général à éviter en raison des risques de dyskinésies tardives. En cas de dystonie généralisée très sévère ou lors d'une aggravation brutale parfois passagère pouvant exposer à un risque vital, les neuroleptiques (pimozide², 6 à 25 mg/jour) peuvent être indiqués en association avec la tétrabénazine, de 25 à 75 mg/jour et le trihexyphénidyle¹ si nécessaire [3]. Il est préférable de prescrire la tétrabénazine si possible en dessous de 75 mg par jour afin de minimiser le risque de syndrome parkinsonien et de syndrome dépressif.

Baclofène

Le baclofène³ par voie orale donne une réponse favorable chez 30 % des patients, mais la sédation est un effet secondaire limitant du traitement. Le baclofène intrathécal a été essayé dans un petit nombre de formes très sévères avec des résultats discordants [4, 5].

La chirurgie

Elle ne peut être proposée que dans les formes sévères, après échec des médications et après l'âge de 12 ans pour permettre une coopération pendant l'intervention.

La thalamotomie stéréotaxique a été pratiquée dès 1955 dans le traitement des dystonies généralisées [6]. Le bénéfice était notable dans 12 % des cas uniquement, parfois transitoire, avec un risque de dysarthrie en cas d'intervention bilatérale. Récemment, la pallidotomie bilatérale [7], et la chirurgie de stimulation thalamique, puis pallidale, d'abord mise au point pour le traitement des patients parkinsoniens, a été proposée dans le traitement des dystonies généralisées.

La rééducation

La rééducation de la marche et des 4 membres est essentielle pour conserver le plus longtemps l'autonomie et éviter les rétractions.

La toxine botulique

Les injections de toxine botulique, très efficaces dans les formes focales (paragraphe dans lequel elles seront développées), sont indiquées dans les formes sévères uniquement pour faire face à des problèmes ponctuels. Il est impossible d'espérer injecter tous les muscles en cause dans les formes généralisées, car les doses totales seraient trop importantes et exposeraient le patient à un risque de toxicité générale.

Dystonies focales

Elles débutent à l'âge adulte, le plus souvent focales ou restent localisées aux muscles de voisinage (dystonies segmentaires).

Les médicaments

Chez l'adulte, les doses tolérées d'anticholinergiques sont relativement basses (trihexyphenidyle : 3 à 8 mg/jour ). Ils sont contre indiqués après 70 ans, en raison du risque de confusion mentale. Le clonazepam est indiqué en cas d'une composante myoclonique associée.

La toxine botulique

Les injections de toxine botulique, en entraînant une paralysie partielle du muscle cible, permettent d'abolir une contraction musculaire anormale tout en préservant sa fonction motrice. Elles ont transformé le pronostic fonctionnel des dystonies focales. Elles ont été proposées la première fois par Alan Scott, ophtalmologiste [8], comme alternative thérapeutique à la chirurgie du strabisme chez l'enfant. La toxine botulique A est la plus puissante des neurotoxines connues à l'heure actuelle. Il existe 7 sérotypes marqués de A à G, produits par Clostridium botuli [9]. Le type A est utilisé en clinique humaine [10]. La toxine botulique entraîne une paralysie flasque par inhibition de la libération d'acétylcholine au niveau de la jonction neuro-musculaire [11]. Son action est enzymatique, au niveau d'une protéine de la membrane vésiculaire, la SNAP-25 [12].

L'existence de phénomène de repousse nerveuse explique le caractère réversible des paralysies dues aux injections de toxine botulique. Le traitement consiste à injecter le ou les principaux muscles responsables de la dystonie, avec des doses suffisantes pour supprimer ce spasme, sans entraîner de déficit moteur handicapant. Ce traitement est ambulatoire. L'effet clinique apparaît entre le deuxième et le quinzième jour après l'injection. La dose de toxine est adaptée en fonction du muscle injecté et à chaque patient en fonction de la réponse obtenue. Les injections sont renouvelées lorsque l'amélioration clinique disparaît, environ tous les 4 à 6 mois.

Les effets secondaires sont liés à la diffusion de la toxine vers les muscles voisins de ceux injectés. Ils régressent toujours en un temps variable (de 4 à 6 semaines). Il existe 2 types de toxine botulique A, commercialisés en France. Le dosage de ces toxines en Unités Internationales (correspondant à des DL 50 souris) n'est pas équivalent. Une Unité de Toxine Botox⁴ est égal à 3 Unités de toxine Dypsort⁵ [13]. Des effets à long terme à distance des muscles injectés ont été rapportés sur le plan électrophysiologique [14] et anatomo-pathologique [15], mais sans correlation clinique au niveau des muscles étudiés.

Une perte d'efficacité de la toxine botulique apparaît chez un faible pourcentage de patients, chez qui des fortes doses de toxine botulique, à intervalles rapprochés (moins de 2 mois) ont été injectées. L'utilisation d'autres sérotypes de toxine botulique (F et B) a donc été étudiée comme alternative thérapeutique chez les patients ayant une dystonie cervicale, résistant cliniquement à la toxine botulique A [16, 17].

Le blépharospasme

Le blépharospasme (BSP) est caractérisé par des mouvements involontaires et répétés de fermeture forcée des yeux. Le spasme dystonique peut s'étendre à la partie basse du visage (syndrome de Meige), le patient faisant des grimaces avec la bouche ou ayant un spasme des muscles de la mâchoire. Une variante clinique du BSP est « l'apraxie de l'ouverture des yeux » où le spasme dystonique prédomine sur la portion prétarsale de l'orbiculaire des yeux, qui oblige le patient à utiliser ses doigts pour garder les yeux partiellement ouverts ou à basculer sa tête en arrière pour regarder en face. Les médicaments (anticholinergiques, clonazépam) donnent des améliorations partielles. Les traitements chirurgicaux classiques (stripping de l'orbiculaire de l'œil, avulsion du nerf facial dans sa branche supérieure) ne donnent pas toujours d'amélioration durable et laissent des séquelles esthétiques définitives. La tendance actuelle est de proposer des interventions de suspension de la paupière au muscle frontal en cas d'apraxie de l'ouverture des yeux résistant aux injections de toxine botulique.

Les injections de toxine botulique au niveau du muscle orbiculaire de l'œil représentent le traitement le plus efficace du blépharospasme. Depuis les premières publications de A. Scott et de J. Elston [17, 19], des protocoles très différents, concernant les doses et les sites d'injection ont été publiés. Plutôt qu'un schéma standard d'injections, il est préférable d'adapter le schéma d'injection en fonction du type de spasme présenté par le patient [20]. À long terme (recul de 12 ans en France), il est très rare que les patients aient une rémission (absence de symptômes au delà d'1 an) ; 90 % des patients sont améliorés par des injections tous les 3 à 4 mois. Les effets secondaires sont le ptosis (11 %) et, plus rarement, une diplopie, une vision trouble ou un larmoiement. Ils sont liés à la diffusion de la toxine aux muscles voisins (releveur de la paupière, muscles oculomoteurs) et sont toujours transitoires (4 à 6 semaines).

Le torticolis spasmodique

Le torticolis spasmodique (TS) est la forme la plus fréquente de dystonie focale de l'adulte. Il est caractérisé par une posture anormale de la tête, soit fixé, soit spasmodique. Une attitude mixte est souvent présente avec le menton tourné vers un côté (torticolis), la tête incliné vers l'épaule controlatérale (latérocolis), et un degré d'extension du cou (rétrocolis). L'antécolis est beaucoup plus rare.

Le traitement s'inscrit dans une tri-thérapie à savoir anticholinergiques, rééducation et injections de toxine botulique dans les muscles cervicaux. Les anticholinergiques ont là aussi une efficacité partielle, mais sont relativement bien tolérés en raison du jeune âge des patients (40 ans en moyenne). Les injections de toxine botulique [21, 22] se font au niveau des muscles concernés dans la posture anormale, à savoir sterno-cléido-mastoïdien (SCM) controlatéral à la rotation et splénius homolatéral en cas de rotation pure, sterno-cleido-mastoïdien, splénius et trapèze homolatéral en cas d'inclinaison, et les 2 splénius en cas d'extension. Différentes combinaisons sont possibles en cas d'attitude mixte ; 75 % des patients sont très améliorés avec des injections répétées tous les 4 mois. L'effet secondaire principal est celui de dysphagie, par diffusion de la toxine du SCM aux muscles pharyngés. Il est alors important de prévenir les patients du risque transitoire (2 à 3 semaines) de fausses routes. Cette dysphagie est à distinguer de celle pré-existante parfois à l'injection, à bien rechercher à l'interrogatoire et liée à l'extension de la dystonie au muscle cricopharyngien.

La rééducation fonctionnelle du TS, bien codifiée par J.P. Bleton [23], est fondamentale car complémentaire de l'action de la toxine botulique.

La chirurgie a eu récemment un regain d'intérêt [24, 25] d'une part avec la survenue des résistances cliniques à la toxine, et d'autres part avec l'apparition de nouvelles techniques chirurgicales proposées par l'équipe québéquoise (Bertrand et al.), avec une dénervation sélective uniquement des muscles en cause, tout en restant extradurale, associée à la section du nerf spinal accessoire.

La dystonie oromandibulaire

La dystonie oromandibulaire (DOM) est une dystonie qui nécessite une prise en charge multidisciplinaire neuro-oto-rhino-laryngologique. L'amélioration clinique est le plus souvent partielle [26]. La prise en charge par un occlusodontiste des troubles de l'articulé dentaire souvent associés, permet d'optimiser les résultats.

La DOM en fermeture : le patient se plaint de difficultés à ouvrir la bouche, à manger, avec parfois des morsures de langue ou de la muqueuse jugale. L'hypertrophie des masseters est parfois visible et palpable ; les injections de toxine botulique au niveau des muscles masseters, des temporaux et des ptérygoïdiens médians par voie externe sous contrôle électromyographique (EMG), permettent un soulagement chez ces patients.

La DOM en ouverture : le patient se plaint de difficultés à mastiquer et /ou à parler, qui peuvent être parfois aggravées par des mouvements anormaux de la base de langue. Les injections de la toxine botulique sont indiquées au niveau des muscles sus hyoïdiens (par voie sous mandibulaire), des muscles ptérygoïdiens latéraux (sous contrôle EMG) ou du muscle peaucier du cou en fonction du tableau clinique. Le risque essentiel est la diffusion de la toxine à la base de langue (surtout lors de l'injection des muscles sus hyoïdiens), pouvant entraîner des troubles de déglutition transitoires mais parfois sévères.

Dans ce cadre, on peut inclure les dystonies de fonction des musiciens jouant d'instruments à vent (saxophoniste, thromboniste, flutiste, etc.), où des spasmes des muscles de la mâchoire ou de la bouche sont en cause.

Crampe de l'écrivain et du musicien

La crampe de l'écrivain ou du musicien touche des patients (enseignants, médecins, comptables...) ou musiciens professionnels qui doivent utiliser leurs mains quotidiennement pour l'écriture ou jouer d'un instrument, entraînant un handicap professionnel majeur.

Les injections de toxine botulique sous EMG, dans les muscles responsables du spasme permettent, chez 70 % des patients atteints d'une crampe de l'écrivain, le retour à une écriture fluide. La sélection des muscles en cause se fait sur les données d'un examen clinique très soigneux, en regardant le patient écrire de différentes façons. L'injection de toxine botulique doit aussi être très précise, effectuée avec une électrode creuse permettant de repérer les muscles sélectionnés (par exemple le faisceau musculaire du fléchisseur commun profond des doigts, correspondant à l'index) et de les injecter dans le même temps. L'intervalle entre les injections est de 6 à 9 mois environ. Le résultat est moins satisfaisant chez les musiciens professionnels (pianiste, guitariste, percussioniste) chez lesquels la dextérité exigée de la main va au-delà des performances d'un sujet normal [27]. La rééducation là aussi permet de redonner aux patients un schéma moteur.

Dystonie laryngée

La dysphonie spasmodique [28, 29]

On distingue les dysphonies en adduction, touchant les muscles thyroaryténoïdiens et responsables d'une voix forcée, hâchée, avec des arrêts vocaux, et les dysphonies en abduction, touchant les muscles cricoaryténoïdiens postérieurs et responsables d'une voix chuchotée.

L'injection de toxine botulique, par un ORL entraîné à cette technique, sous contrôle EMG, par voie percutanée, avec les mêmes électrodes creuses que celles utilisées pour le traitement de la crampe de l'écrivain, permet une amélioration spectaculaire de ces patients avec des intervalles entre les injections de 6 à 12 mois. Les effets secondaires sont essentiellement à type d'aphonie initiale les 2 premières semaines suivant l'injection, et de troubles de déglutition transitoires mineurs. La rééducation orthophonique a sa place entre les injections pour permettre une amélioration durable.

Dystonie laryngée respiratoire [30]

Chez certains patients survient, de façon isolée ou associée à une dystonie cranio-cervicale, une dyspnée inspiratoire, avec stridor lié à un spasme en adduction des cordes vocales, survenant au repos et diminuant à la phonation. Cette symptomatologie, pouvant faire évoquer à tort, lorsqu'elle est isolée, un syndrome de Gerhardt avec paralysie des dilatateurs, peut bénéficier d'injections de toxine botulique dans les muscles thyroaryténoïdiens selon la même approche que pour la dysphoniespasmodique.

Dystonie du pied

La dystonie du pied, appelée aussi crampe du marcheur, le plus souvent à type de varus équin avec spasmes en flexion des orteils, ou à type d'extension du gros orteil, peut bénéficier d'injections de toxine botulique dans le muscle jambier postérieur ou dans l'extenseur propre du gros orteil.

Dystonie axiale

Les dystonies axiales primaires [31], non associées à la prise de neuroleptiques, sont rares et entraînent le plus souvent une flexion du tronc, rendant la marche difficile et périlleuse, associées à des lombalgies sévères. L'attitude en extension ou en déviation latérale du tronc est moins fréquente.

Le traitement est difficile, nécessitant parfois le recours à la trithérapie (trihexyphénidyle –  pimozide – tétrabénazine), proposée dans le traitement des dystonies généralisées sévères.

Conclusion

Le traitement des dystonies est « un travail de fourmi », nécessitant patience et persévérance de la part du médecin, du rééducateur et du patient. Les médicaments sont à ajuster pas à pas, les injections de toxine botulique à effectuer et à répéter de façon minutieuse, la rééducation fonctionnelle à adapter très précisément en fonction du spasme, et les indications chirurgicales à peser très longuement. La survenue d'une rémission, toujours possible même si malheureusement rare, doit permettre au patient, souvent en plein désarroi, de garder espoir.

Une meilleure compréhension sur le plan physiopathologique et génétique des dystonies permettra peut être un jour de proposer un traitement curatif de ces affections.

1. Artane. — Specia, Groupe Rhône-Poulenc Rorer.

2. Orap. — Janssen-Cilag SA.

3. Liorésal. — Novartis Pharma SA.

4. Allergan France.

5. IPSEN/Biotech.

Bibliographie :

1. SEGAWA M., HOSAKA A., MIYAGAWA F., NOMURA Y., IMAI H. Hereditary progresssive dystonia with marked diurnal fluctuations. Adv Neurol 1976; 215-33.

2. NYGAARD T.G., TRUGMAN J.M., DE YEBENNES J.G., FAHN S. Dopa-responsive dystonia: the spectrum of clinical manifestations in a large North American family. Neurology 1990; 40: 66-9.

3. MARSDEN C.D., MARION M. H., QUINN N. The treatment of severe dystonia in children and adults 1984; 47: 1166-73.

4. GREENE P. Baclofen in the treatment of dystonia. Clin Neuropharmacol 1992; 15: 276-88.

5. DIEDERICH N.J. et al. Sustained effect of high dose intrathecal Baclofen in primary generalised dystonia: a 2 year follow-up study. Mov Disord 1997; 12: 1100-2.

6. COOPER I.S. 20 year follow up study of the neurosurgical of dystonia musculorum deformans. In ELDRIGE R. and FAHN S. (eds) Dystonia, Advances in neurology (New York: Raven Press). 1976; vol 14: 423-47.

7. LOZANO A.M. et al. Globus pallidus internus pallidotomy for generalised dystonia. Mov Disord 1997; 12: 865-70.

8. SCOTT A.B. Botulinum toxin injection into extraocular muscles as an alternative to strabismus surgery. Ophtalmology 1980; 87: 1044-9.

9. SIMPSON L.L. The origin, structure and pharmacological activity of botulism toxin. Pharmacol Rev 1981; 33: 155-88.

10. MELLING J., HAMBLETON P., SHONE C.C. Clostridium botulinum toxins: nature and preparation for clinical use. Eye 1988; 2: 16-23.

11. DUCHEN L.W. An electron microscope study of the changes induced by botulinum toxin in the motor and plates of slow and fast skeletal muscles fibres of the mouse. J Neurol Sci 1971; 14: 47-60.

12. DECAMILLI P.. Exocytosis goes with a SNAP. Nature 1993; 364: 387-8.

13. MARION M.H., SHEEHY M., SANGLA S. et al. Dose standardisation of botulinum toxin. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1995; 59: 102-3.

14. LANGE D.J., BRIN M.F., SAHN S. et al. Distant effects of locally injected botulinum toxin: incidence and course. Advances in Neurology, vol 50: Dystonia 2. Raven press,1988; 609-13.

15. ANSVED T., ODERGREN T., BORG K. Muscle fiber atrophy in leg muscles after Botulinum toxin type A treatment of cervical dystonia. Neurology 1997; 48: 1440-66.

16. HOUSER M. K., SHEAN G.L., LEES A.J. Further studies using higher doses of botulinum toxin type F for torticolis resistant to botulinu toxin type A. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1988; 64: 577-80.

17. LEW M.F. et al. Botulinum toxin type B: a double blind placebo-controlled, safety and efficacy study in cervical dystonia. Neurology 1997; 49: 701-7.

18. ELSTON J.S., ROSS RUSSEL R.W. Effect of treatment with botulinum toxin on neurogenic blepharospasm. BMJ 1985; 290: 1857-9.

19. ELSTON J.S. The management of blepharospasm and hemifacial spasm. J Neurol 1992; 39: 5-8.

20. KRACK P., MARION M.H. "Apraxia of lid opening", a focal dystonia: clinical study of 32 patients. Movement Disorders 1994; 9: 610-15.

21. TSUI J.K., EISEN A., STOESSL A.J. et al. Double blind study of botulinum toxin in spasmodic torticollis. Lancet 1986; ii: 245-7.

22. BLACKIE J.D., LEES A.J. Botulinum toxin treatment in spasmodic torticollis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1990; 53: 640-3.

23. BLETON J.P. Rééducation des dystonies localisées. Encyclop Chir (Paris), Kinésithérapie. 1989: 26452, B10,4.

24. Krauss et al. Symptomatic and functionnal outcome of surgical treatment of cervical dystonia. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1997; 63: 642-8.

25. BERTRAND C.M. Selective peripheral denervation for spasmodic torticollis: surgical technique, results, and observations in 260 cases. Surg Neurol 1993; 25: 153-8.

26.  BLITZER A., BRIN M.F. et al. Botulinum toxin injection for the treatment of oromandibular dystonia. Ann Otol Rhinol Laryngol 1989; 98: 93-7.

27. COHEN L.G., HALLET M., GELLER B.D. et al. Treatment of focal dystonias of hand with botulinum toxin injections. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1989; 52: 355-63.

28. MILLER R.H., WOODSON G.E., JANKOVIC J. Botulinum toxin injection of the vocal fold for spasmodic dysphonia: a preliminary report. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 1987; 113: 603-5.

29. KLAP P., MARION M.H., PERRIN A. et al. Traitement de la dysphonie spasmodique par la toxine botulique. Ann Otolaryngol 1991 ; 108 : 477-83.

30. MARION M.H., KLAP P., PERRIN A. et al. Stridor and focal laryngeal dystonia. Lancet 1992; 339: 457-8.

31. BHATIA K.P., QUINN N.P., MARSDEN C.D. Clinical features and natural history of axial predominant adult onset primary dystonia. J Neurol Neurosurg and Psychiatry 1997; 63: 788-91.